Ngay từ những phút đầu tiếp tục từ phần trước, câu chuyện về Riley được bắt đầu với sự mục tiêu rõ ràng: truy tìm những kẻ đứng sau đợt bùng phát của căn bệnh đáng sợ này. Bước vào thế giới đầy hiểm nguy, anh phải đối mặt không chỉ với nguy cơ lây lan của căn bệnh này mà còn với sự hoảng loạn và tuyệt vọng của những người sống sót. Không chỉ đơn giản là sự tồn tại của bản thân mình, Riley còn phải đấu tranh cho tương lai và sự sống còn của toàn nhân loại.